PD-1后，魔法子彈哪類腫瘤藥的腫治療研發最熱？抗體偶聯藥物（ADC，antibody-drug conjugate）可能是瘤藥答案之一。

　　9月15日，引領億賽國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布《抗腫瘤抗體偶聯藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿）》（簡稱《指導原則》），新風向百指出生物制藥技術的道內發展推動ADC進入高速發展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發熱點之一。卷何尤其在腫瘤治療領域，破局ADC的魔法子彈研發持續增長，正在引領一個新的腫治療靶向治療新時代。

　　上述《指導原則》發布不久，瘤藥國家醫保局正式公布《2022年國家基本醫療保險、引領億賽工傷保險和生育保險藥品目錄調整通過形式審查的新風向百申報藥品名單》，輝瑞、道內羅氏、卷何榮昌生物等企業的ADC產品均在其中。

　　據樂普生物2022年初招股書數據，全球ADC市場規模2019年為28億美元，預計于2024年及2030年將分別達104億美元及207億美元。中國ADC市場預計于2024年及2030年將分別達74億元及292億元的規模。

　　國金證券8月份的一份研報介紹，目前在全球和中國都有大量ADC藥物在研。從全球來看，已有14款ADC藥物獲批上市，II 期至 III 期產品梯隊分布，還有大量處于I期階段的候選藥物；從國內的研發進展來看， 已有5款ADC藥物獲批上市，處于III期階段的多達13種，預計國內在2年至3年內即將迎來爆發期。

　　獲批數量不斷增加，賽道參與者眾多，且面臨砍價壓力，這樣的場景不免讓業內人士想起過去幾年大熱而又有“內卷之王”之稱的PD-1腫瘤藥。在這條百億熱門賽道如何勝出？上述《指導原則》強調了一個大方向：其研發應該本著以臨床價值為導向的原則，以解決臨床需求為目標。對于企業而言，在這條賽道需要的是研發、商業化等綜合實力。

　　熱鬧的ADC百億賽道

　　“魔法子彈” “生物導彈”“神奇的子彈”，這是ADC腫瘤藥身上的眾多標簽。

　　ADC由三部分組成：靶向特異性抗原的抗體藥物、有效載荷（如小分子細胞毒藥物）以及連接子。簡單來說，連接子將靶向特異性抗原的抗體與高殺傷性的藥物“綁定”在一起，到達腫瘤細胞后再釋放，進而精準對抗癌細胞，在實體瘤和血液腫瘤均有不錯的治療前景。在9月29日的“共話ADC”媒體公開日活動上，江蘇省人民醫院殷詠梅教授評價，ADC兼具靶向藥的方向感和化療的強勁效果。

　　實際上，早在1913年，全球免疫學之父Paul Ehrlich就提出“魔法子彈”的理論，希望將化療藥物精準送至腫瘤細胞發揮抗腫瘤效應。直到2000年，原來的惠氏（后被輝瑞收購）推出了全球首款ADC吉妥單抗，但后來因嚴重毒副作用撤市，這款藥在2017年才重新推向市場。在中國，ADC的發展更晚一些。2020年1月，來自羅氏的進口ADC產品恩美曲妥珠單抗獲批；2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗成為首個獲批上市的國產ADC藥物。

　　也正是在這幾年，國內ADC賽道變得越來越熱鬧。國內的恒瑞醫藥（600276）、東曜藥業（01875.HK）、科倫藥業（002422）、信達生物（01801.HK）、華東醫藥（000963）、復旦張江（688505）、多福生物/君實生物（688180）等均在推進ADC產品，其中部分已處于臨床三期。

　　國外企業也在加緊布局中國市場。9月27日，再鼎醫藥和美國ADC藥企Seagen宣布就ADC產品TIVDAK達成在中國內地、香港、澳門和臺灣地區的開發和商業化的獨家合作和許可協議。加碼ADC領域的日本第一三共也在8月18日宣布，CDE正式承辦其ADC產品T-DXd在中國的第二個適應證上市申請。

　　不過，有企業加碼，也有企業悄然退出。2019年，云頂新耀以8.35億美元的費用獲得ADC產品戈沙妥珠單抗在大中華區、韓國和部分東南亞國家開發、注冊和商業化的獨家權利。今年6月，該藥在國內獲批，但8月16日，云頂新耀公告稱，向吉利德全資子公司Immunomedics轉讓開發和商業化ADC產品戈沙妥珠單抗的獨家權利，此舉被業內解讀為“退貨”ADC。

　　對于這個決定，云頂新耀方面對外回應稱，這是當下最符合云頂新耀和所服務的患者利益最大化的一項交易，將有助于云頂新耀優化資源、改善財務狀況。

　　ADC也扎堆，如何破“內卷”？

　　行業對ADC的熱情之外，ADC在適應證、靶點等方面的扎堆現象也引發擔憂。適應證方面，ADC目前大都針對腫瘤，而在靶點上，國金證券研報指出，ADC產品的靶點分布來看，HER2是最為熱門的靶點，EGFR、TROP2、 CLDN18.2、c-Met 也是國內外研發項目較多的靶點。

　　ADC是否將重復PD-1腫瘤藥的“內卷”之路？有業內人士指出，ADC和PD-1類的抗體藥物作用機制并不相同，雖然從靶點等角度看，ADC很“卷”，但實際上留給藥企們的研發空間依然很多。

　　也是在上述媒體公開日上，上海市肺科醫院周彩存教授提到，ADC由單抗、連接子和載荷三個主要部分組成，不同ADC藥物在生物學效應、毒性反應等并不相同。東亞前海證券研報也指出，開發ADC藥物具有較高的技術壁壘，需要綜合考慮靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式多個因素。

　　上述研報認為，對于ADC來說，不存在一款藥物可以通吃絕大多數適應證，也不僅僅只存在一種研發范式。泛偶聯時代其他藥企仍然可以走出一條差異化發展之路。充分發揮自身優勢，遵循根本原則，滿足未被滿足的臨床需求， 只要在某一點上取得突破可能就會有驚喜。

　　國家藥品監督管理局藥品審評中心在《指導原則》中也強調，ADC臨床研發應關注同一靶向抗原不同藥物間療效差異、最佳給藥方案探索、關注脫靶的安全性風險、聯合治療等要點。在ADC藥物臨床研發過程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發規律，還應該注重以臨床需求為出發點，結合分子結構和機制特征，關注臨床研發要點，深入探索分析自身臨床優勢，合理制定開發策略。

　　值得一提的是，ADC生產方面往往比較依賴CXO公司。一位國內CXO企業負責人曾向記者表示，ADC是結合大分子和小分子的藥，要求企業既需要小分子的能力，又需要大分子的能力，ADC公司自己建廠的很少，很多跨國企業的ADC也是外包，有80%ADC項目都是通過CXO企業推進研發進程。

　　除了研發尋求差異化，國產ADC企業也早早加速推動ADC產品的出海步伐。海南博鰲醫療科技有限公司總經理鄧之東認為，競爭越來越激烈，這不失為一條規避之路。

　　7月28日，石藥集團宣布將Claudin18.2 ADC新藥SYSA1801的大中華區外全球權益授權給Elevation Oncology，石藥巨石生物將收取2700萬美元的首付款，并有權收取最多1.48億美元的潛在開發及監管里程碑付款和最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款，以及最高雙位數比例的銷售分成；7月26日，科倫藥業也宣布與默沙東達成治療實體瘤的ADC藥物的研發合作及許可協議，涉及總金額超9億美元。

　　更早之前的2021年8月，榮昌生物也與Seagen達成一項全球獨家許可協議，以開發和商業化維迪西妥單抗。榮昌生物從此次交易中獲得的潛在收入總額達到26億美元。